Содержание
- Уровень холестерина в организме зависит от его биосинтеза и диеты.
- Большая часть холестерина, используемого активными взрослыми, вырабатывается в печени, которая обеспечивает ~ 70% суточной потребности в холестерине (~ 1 грамм).
- Остальные 30% приходится на пищевую абсорбцию.
- Биосинтез холестерина обычно происходит в эндоплазматическом ретикулуме печеночных клеток.
- Он начинается с ацетил-КоА, который в основном берется из реакции окисления в митохондриях.
- Несмотря на это, ацетил-КоА можно получить в результате цитоплазматического окисления этанола ацетил-КоА-синтетазой.
- Ацетил-КоА и ацетоацетил-КоА превращаются в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) с помощью ГМГ-КоА-синтазы.
Следующие продукты должны быть синтезированы в первую очередь до начала биосинтеза холестерина:
Биосинтез HMG-CoA
Синтез HMG-CoA проходит в следующие этапы:
- 2 молекулы ацетил-КоА объединяются с образованием ацетоацетил-КоА в присутствии фермента тиолазы.
- Третья молекула ацетил-КоА добавляется с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (HMG-CoA). Это происходит в присутствии фермента HMG-CoA-синтазы. Это цитозольный фермент.
Синтез мевалоната
Синтез мевалоната происходит на следующем этапе:
- HMG-CoA восстанавливается до мевалоната с помощью фермента HMG-CoA редуктазы.
- Это регуляторный этап синтеза холестерина.
Синтез холестерина
Наконец, биосинтез холестерина находится здесь с самым простым обсуждением:
- 5-пирофосфомевалонат образуется из мевалоната. Это происходит в присутствии киназы.
- 5-пирофосфомевалонат декарбоксилируется до изопентилпирофосфата (IPP). Это происходит в присутствии декарбоксилазы и АТФ.
- IPP превращается в 3-3-диметилаллилпирофосфат (DPP). Это происходит в присутствии изомеразы.
- IPP и DPP конденсируются с образованием геранилпирофосфата (GPP).
- Вторая молекула IPP соединяется с GPP, образуя фарнезилпирофосфат (FPP).
- Две молекулы FPP объединяются с образованием 6 изопреноидных единиц сквалена. Эта реакция происходит в присутствии скваленсинтазы.
- Сквален превращается в ланостерин, катализируемый скваленмонооксигеназой. Этот фермент использует молекулярный кислород и НАДФН. Гидроксилирование сквалена вызывает циклизацию холестерина.
- В многоэтапном процессе ланостерин превращается в холестерин, и в результате происходит следующее:
- сокращение углеродных цепей с 30 до 27 атомов углерода;
- удаление двух метильных групп при углеродном номере 4;
- миграция двойных связей с C-8 на C-5;
- восстановление двойной связи между C-24 и C-25.
Повышающая регуляция за счет стимуляции синтеза редуктазы HMG-CoA
- Белок, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP), расщепляется при низких уровнях холестерина из комплекса SREBP-расщепляющего активирующего белка (SCAP), следовательно, активируются гены-мишени для редуктазы HMG-CoA.
- Инсулиновый гормон.
- Гормон щитовидной железы.
- Диета с высоким содержанием жиров и углеводов.
Подавление путем ингибирования редуктазы HMG-CoA
- Высокий уровень холестерина, образуется комплекс SREBP-SCAP, HMG-CoA не синтезируется.
- Глюкагон.
- Глюкокортикоиды.
- Препараты, ингибирующие HMG-CoA редуктазу.