Познание мира

1. Хлорохин, также известный как фосфат хлорохина, был открыт Гансом Андерсагом в 1934 году.
2. Это лизосомотропный противомалярийный препарат, используемый для лечения малярии. Некоторые формы малярии устойчивы к хлорохину и поэтому требуют комбинированной терапии хлорохином и другими лекарствами.
3. В областях, где наблюдается чувствительность к хлорохину, применялся гидроксихлорохин.
4. Хлорохин также используется для лечения амебиаза, возникающего вне кишечника, лечения ревматоидного артрита и красной волчанки.

Свойства хлорохина

1. Быстро всасывается клетками и тканями организма.
2. Это слабая липофильная основа, которая легко всасывается через липидные, жировые и белковые мембраны клеток.
3. В основном он расщепляется и метаболизируется в печени.
4. Связывает белки на 55%.
5. Его метаболизм частично происходит в печени, в результате чего образуется его основной метаболит, дезэтилхлорохин.
6. Это лизосомотропный агент, поэтому он может накапливаться в лизосомах клеток организма.
7. Это депротонированная форма, следовательно, она проницаема для мембран.
8. Его способность накапливаться в клетках может вызвать помутнение зрения и нарушение зрения.
9. Его экскреция с мочой превышает 50%, потому что большая часть его находится в неизмененном виде его выведение увеличивается за счет кислотности мочи.

Использование хлорохина

Использование хлорохина может производиться по рецепту врача. Обычно он используется при лечении следующих заболеваний:

Лечение малярии

1. Хлорохин используют в качестве супрессивной терапии и острого лечения малярии.
2. Он широко используется в массовом применении, что привело к появлению устойчивой к хлорохину малярии и распространению устойчивости к хлорохиновой малярии. Однако он эффективен в некоторых областях, где он стал устойчивым, используются мефлохин или атоваквон.
3. Рекомендуется использовать только хлорохин без комбинаций лекарств для большей эффективности.

Лечение ревматоидного заболевания

1. Хлорохин используется для подавления аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и красная волчанка.
2. Это также средство второй линии при лечении ревматоидного артрита.
3. Подавляет воспалительные эффекты, вызываемые красной волчанкой.

Лечение амебиаза

1. Когда амебиаз возникает вне кишечника, хлорохин иногда используется в качестве лечебного курса.
2. При амебном абсцессе печени он используется в качестве дополнительного лекарственного средства к метронидазолу и нитроимидазолу, которые не улучшаются после использования в течение 5 дней. Иногда, когда организм не переносит метронидазол или нитроимидазол, применяется хлорохин.

Механизм действия хлорохина

1. Хлорохин обладает лизосомотропным действием, что связано с тем, что он является слабой липофильной основой. Хлорохин препятствует лизосомной активности, апоптозу и аутофагии, взаимодействуя со стабильностью мембран и изменяя сигнальные пути и транскрипционную активность, вызывая у паразитов кислую среду, которая мешает основным процессам.
2. Хлорохин также препятствует образованию гемозоинового пигмента, образованного паразитом. Малярийный паразит в своей бесполой фазе (трофозоит) заражает эритроциты и начинает использовать пигмент гемоглобина крови, производя гемовый фрагмент (состоящий из порфиринового кольца, называемого Fe (II) — протопорфирин IX (FP)), который является токсичен для паразита.
3. Таким образом, паразит биокристаллизует гем, образуя гемозоиновый пигмент (малярийный пигмент), который не токсичен для паразита, накапливая его в виде нерастворимых кристаллов в пищевых вакуолях.
4. Функция хлорохина заключается в предотвращении кристаллизации гемозоина путем проникновения в клетки крови посредством диффузии, подавляя паразитические клетки и пищеварительные вакуоли. В клетках крови хлорохин протонируется до CQ2 +, кислотного соединения, которое не может покинуть клетку путем диффузии.
5. Хлорохин блокирует молекулы гемозоина, чтобы предотвратить дальнейшую биокристаллизацию гема, что приводит к накоплению гема. Хлорохин связывается с гемом с образованием комплекса FP-хлорохин, этот комплекс очень токсичен для паразитарной клетки и нарушает функцию мембран. Действие токсичного FP-хлорохина и FP приводит к лизису клеток и, в конечном итоге, к самоперевариванию клеток паразита. Таким образом, паразиты, не образующие гемозоина, устойчивы к хлорохину.
6. Эти лизосомотропные эффекты также подавляют продукцию цитокинов и модуляцию некоторых комодулирующих молекул, поэтому они используются для лечения ревматоидного артрита и красной волчанки.

Устойчивость малярии к хлорохину

1. Устойчивость к малярии была впервые зарегистрирована в 1950-х годах в Восточной, Западной Африке, Юго-Восточной Азии и Южной Америке, что свидетельствует о неэффективности Plasmodium falciparum. Снижение его эффективности было связано с появлением штаммов Plasmodium falciparum.
2. Паразит нейтрализует лекарство через механизм, который выводит хлорохин из пищеварительных вакуолей, вызывая отток устойчивых к хлорохину клеток, что в 40 раз превышает скорость чувствительных к хлорохину клеток. Мутации были прослежены до трансмембранных белков пищеварительной вакуоли, включая наборы критических мутаций в гене переносчика устойчивости к хлорохину P. falciparum (PfCRT).
3. Устойчивые паразиты также часто имеют мутировавшие продукты гена множественной лекарственной устойчивости (PfMDR1) транспортера ABC P. falciparum, хотя считается, что эти мутации имеют второстепенное значение по сравнению с PfCRT.
4. Было обнаружено, что верапамил, блокатор каналов Ca ²⁺, восстанавливает как способность концентрировать хлорохин, так и чувствительность к этому препарату. Недавно измененный белок-переносчик хлорохина CG2 паразита был связан с устойчивостью к хлорохину, но, по-видимому, задействованы и другие механизмы устойчивости. Исследования все еще продолжаются, чтобы лучше понять механизмы устойчивости паразитов к хлорохину.
5. Другие агенты, которые показывают обратное развитие устойчивой к хлорохину малярии, включают хлорфенирамин, гефитиниб, иматиниб, тариквидар и зосуквидар.

Противовирусные эффекты хлорохина

1. Хлорохин обладает противовирусным действием, в результате чего они увеличивают pH лизосом и поздней эндосомы, вызывают нарушение высвобождения вирусов из лизосомы или эндосомы. Это делает вирус неспособным выпускать свой генетический материал в клетку и размножаться.
2. Хлорохин также действует как ионофор цинка, который позволяет внеклеточному цинку проникать в клетку и ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу.

Другие механизмы хлорохина включают

1. Ингибирование поглощения тиамина путем воздействия на транспортер тиамина, называемый членом 3 семейства 19 переносчиков растворенных веществ (SLC19A3).
2. Хлорохин подавляет пролиферацию лимфоцитов, ингибирует фосфолипазу A2, презентацию антигена в дендритных клетках, высвобождение ферментов из лизосом, высвобождение активных форм кислорода из макрофагов и выработку IL-1.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты возникают из-за передозировки, аллергических реакций на компоненты препарата, противопоказаний основных заболеваний и взаимодействия с лекарствами для лечения других заболеваний. Они могут варьироваться от легких до крайне тяжелых.

Это включает:

1. Общие и легкие побочные эффекты: тошнота, рвота, спазмы в животе, головные боли, диарея, потеря аппетита, кожная сыпь, мышечные спазмы, боль и атрофии.
2. Неблагоприятные побочные эффекты: нечеткое зрение, отек лодыжек и ног, одышка, бледность кожи / ногтей / губ, мышечная слабость, легкие синяки и кровотечения, нарушение слуха, психические проблемы, глухота, перепады настроения, связанные с замешательством, индивидуальность, изменение поведения, депрессия, абстинентный синдром, галлюцинации.
3. К серьезным признакам инфекции относятся высокая температура, сильный озноб, постоянная боль в горле, снижение уровня кровяных телец.
4. Кожный зуд, связанный с хлорохином, особенно у чернокожих африканцев, с симптомами изменения цвета кожи, выпадения волос, кожной сыпи. Это не распространено среди других рас, и его эффекты усиливаются с возрастом, и это может быть серьезным, вплоть до прекращения приема лекарств. Проблемы, связанные с кожей, также усиливаются, когда люди испытывают высокую температуру, которая коррелирует с количеством паразитов в крови. Данные исследований указывают на связь между генетическим составом и действием хлорохина с центральными и периферическими опиатными рецепторами в головном мозге.
5. Металлический привкус, неприятный во рту у некоторых людей этого можно избежать, принимая составы с замаскированным вкусом.
6. Хлорохиновая ретинопатия, вызванная длительным употреблением хлорохина. Повреждение сетчатки может остаться необратимым.
7. Могут произойти необратимые электрокардиографические изменения, вызывающие кардиомиопатию, которая представляет собой гипертрофическое ограничение сердечных мышц и застойную сердечную недостаточность. Электронно-микроскопическое наблюдение биопсии сердца указывает на патогномоничные цитоплазматические тельца включения.
8. Может произойти снижение количества эритроцитов (панцитопения), апластическая анемия, при которой костный мозг не может производить эритроциты, что приводит к дефициту, уменьшение количества гранулоцитарных клеток в крови (агранулоцитоз), снижение тромбоцитов, нейтропения (уменьшение нейтрофилов).
9. Передозировка является причиной не менее 20% смертей от назначения хлорохина.

Беременность и кормление грудью

При приеме хлорохина в правильных дозах и рекомендуемых нежелательных побочных эффектов не отмечается. Однако некоторое количество хлорохина выделяется с грудным молоком. Препарат, однако, прописан младенцам без каких-либо вредных последствий.

Пожилые люди

О вредных побочных эффектах не сообщается, но рекомендуется контролировать их системные органы, особенно почки, из которых выводится препарат, чтобы избежать накопления токсинов.

Взаимодействия

Хлорохин может взаимодействовать с некоторыми лекарствами, вызывая клинические проблемы, такие как:

1. Ампициллин может снизить уровень хлорохина.
2. Антациды могут снизить абсорбцию хлорохина.
3. Циметидин, который используется для лечения язвы желудка и изжоги, может подавлять метаболизм хлорохина и повышать уровень хлорохина в организме.
4. Циклоспорин, иммунодепрессант при болезни Крона, может повышать уровень хлорохина.
5. Мефлохин, который используется для лечения и профилактики малярии, может увеличить риск судорог.

Противопоказания к хлорохину

1. Хлорохин, являющийся 4-аминогликозидом, не может быть использован для лечения людей с реакциями гиперчувствительности и воспалительными заболеваниями.
2. Его следует назначать в низких дозах людям с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.