Содержание
- Хлорохин, также известный как фосфат хлорохина, был открыт Гансом Андерсагом в 1934 году.
- Это лизосомотропный противомалярийный препарат, используемый для лечения малярии. Некоторые формы малярии устойчивы к хлорохину и поэтому требуют комбинированной терапии хлорохином и другими лекарствами.
- В областях, где наблюдается чувствительность к хлорохину, применялся гидроксихлорохин.
- Хлорохин также используется для лечения амебиаза, возникающего вне кишечника, лечения ревматоидного артрита и красной волчанки.
Свойства хлорохина
- Быстро всасывается клетками и тканями организма.
- Это слабая липофильная основа, которая легко всасывается через липидные, жировые и белковые мембраны клеток.
- В основном он расщепляется и метаболизируется в печени.
- Связывает белки на 55%.
- Его метаболизм частично происходит в печени, в результате чего образуется его основной метаболит, дезэтилхлорохин.
- Это лизосомотропный агент, поэтому он может накапливаться в лизосомах клеток организма.
- Это депротонированная форма, следовательно, она проницаема для мембран.
- Его способность накапливаться в клетках может вызвать помутнение зрения и нарушение зрения.
- Его экскреция с мочой превышает 50%, потому что большая часть его находится в неизмененном виде его выведение увеличивается за счет кислотности мочи.
Использование хлорохина
Использование хлорохина может производиться по рецепту врача. Обычно он используется при лечении следующих заболеваний:
Лечение малярии
- Хлорохин используют в качестве супрессивной терапии и острого лечения малярии.
- Он широко используется в массовом применении, что привело к появлению устойчивой к хлорохину малярии и распространению устойчивости к хлорохиновой малярии. Однако он эффективен в некоторых областях, где он стал устойчивым, используются мефлохин или атоваквон.
- Рекомендуется использовать только хлорохин без комбинаций лекарств для большей эффективности.
Лечение ревматоидного заболевания
- Хлорохин используется для подавления аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и красная волчанка.
- Это также средство второй линии при лечении ревматоидного артрита.
- Подавляет воспалительные эффекты, вызываемые красной волчанкой.
Лечение амебиаза
- Когда амебиаз возникает вне кишечника, хлорохин иногда используется в качестве лечебного курса.
- При амебном абсцессе печени он используется в качестве дополнительного лекарственного средства к метронидазолу и нитроимидазолу, которые не улучшаются после использования в течение 5 дней. Иногда, когда организм не переносит метронидазол или нитроимидазол, применяется хлорохин.
Механизм действия хлорохина
- Хлорохин обладает лизосомотропным действием, что связано с тем, что он является слабой липофильной основой. Хлорохин препятствует лизосомной активности, апоптозу и аутофагии, взаимодействуя со стабильностью мембран и изменяя сигнальные пути и транскрипционную активность, вызывая у паразитов кислую среду, которая мешает основным процессам.
- Хлорохин также препятствует образованию гемозоинового пигмента, образованного паразитом. Малярийный паразит в своей бесполой фазе (трофозоит) заражает эритроциты и начинает использовать пигмент гемоглобина крови, производя гемовый фрагмент (состоящий из порфиринового кольца, называемого Fe (II) — протопорфирин IX (FP)), который является токсичен для паразита.
- Таким образом, паразит биокристаллизует гем, образуя гемозоиновый пигмент (малярийный пигмент), который не токсичен для паразита, накапливая его в виде нерастворимых кристаллов в пищевых вакуолях.
- Функция хлорохина заключается в предотвращении кристаллизации гемозоина путем проникновения в клетки крови посредством диффузии, подавляя паразитические клетки и пищеварительные вакуоли. В клетках крови хлорохин протонируется до CQ2 +, кислотного соединения, которое не может покинуть клетку путем диффузии.
- Хлорохин блокирует молекулы гемозоина, чтобы предотвратить дальнейшую биокристаллизацию гема, что приводит к накоплению гема. Хлорохин связывается с гемом с образованием комплекса FP-хлорохин, этот комплекс очень токсичен для паразитарной клетки и нарушает функцию мембран. Действие токсичного FP-хлорохина и FP приводит к лизису клеток и, в конечном итоге, к самоперевариванию клеток паразита. Таким образом, паразиты, не образующие гемозоина, устойчивы к хлорохину.
- Эти лизосомотропные эффекты также подавляют продукцию цитокинов и модуляцию некоторых комодулирующих молекул, поэтому они используются для лечения ревматоидного артрита и красной волчанки.
Устойчивость малярии к хлорохину
- Устойчивость к малярии была впервые зарегистрирована в 1950-х годах в Восточной, Западной Африке, Юго-Восточной Азии и Южной Америке, что свидетельствует о неэффективности Plasmodium falciparum. Снижение его эффективности было связано с появлением штаммов Plasmodium falciparum.
- Паразит нейтрализует лекарство через механизм, который выводит хлорохин из пищеварительных вакуолей, вызывая отток устойчивых к хлорохину клеток, что в 40 раз превышает скорость чувствительных к хлорохину клеток. Мутации были прослежены до трансмембранных белков пищеварительной вакуоли, включая наборы критических мутаций в гене переносчика устойчивости к хлорохину P. falciparum (PfCRT).
- Устойчивые паразиты также часто имеют мутировавшие продукты гена множественной лекарственной устойчивости (PfMDR1) транспортера ABC P. falciparum, хотя считается, что эти мутации имеют второстепенное значение по сравнению с PfCRT.
- Было обнаружено, что верапамил, блокатор каналов Ca 2+, восстанавливает как способность концентрировать хлорохин, так и чувствительность к этому препарату. Недавно измененный белок-переносчик хлорохина CG2 паразита был связан с устойчивостью к хлорохину, но, по-видимому, задействованы и другие механизмы устойчивости. Исследования все еще продолжаются, чтобы лучше понять механизмы устойчивости паразитов к хлорохину.
- Другие агенты, которые показывают обратное развитие устойчивой к хлорохину малярии, включают хлорфенирамин, гефитиниб, иматиниб, тариквидар и зосуквидар.
Противовирусные эффекты хлорохина
- Хлорохин обладает противовирусным действием, в результате чего они увеличивают pH лизосом и поздней эндосомы, вызывают нарушение высвобождения вирусов из лизосомы или эндосомы. Это делает вирус неспособным выпускать свой генетический материал в клетку и размножаться.
- Хлорохин также действует как ионофор цинка, который позволяет внеклеточному цинку проникать в клетку и ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу.
Другие механизмы хлорохина включают
- Ингибирование поглощения тиамина путем воздействия на транспортер тиамина, называемый членом 3 семейства 19 переносчиков растворенных веществ (SLC19A3).
- Хлорохин подавляет пролиферацию лимфоцитов, ингибирует фосфолипазу A2, презентацию антигена в дендритных клетках, высвобождение ферментов из лизосом, высвобождение активных форм кислорода из макрофагов и выработку IL-1.
Побочные эффекты
Общие побочные эффекты возникают из-за передозировки, аллергических реакций на компоненты препарата, противопоказаний основных заболеваний и взаимодействия с лекарствами для лечения других заболеваний. Они могут варьироваться от легких до крайне тяжелых.
Это включает:
- Общие и легкие побочные эффекты: тошнота, рвота, спазмы в животе, головные боли, диарея, потеря аппетита, кожная сыпь, мышечные спазмы, боль и атрофии.
- Неблагоприятные побочные эффекты: нечеткое зрение, отек лодыжек и ног, одышка, бледность кожи / ногтей / губ, мышечная слабость, легкие синяки и кровотечения, нарушение слуха, психические проблемы, глухота, перепады настроения, связанные с замешательством, индивидуальность, изменение поведения, депрессия, абстинентный синдром, галлюцинации.
- К серьезным признакам инфекции относятся высокая температура, сильный озноб, постоянная боль в горле, снижение уровня кровяных телец.
- Кожный зуд, связанный с хлорохином, особенно у чернокожих африканцев, с симптомами изменения цвета кожи, выпадения волос, кожной сыпи. Это не распространено среди других рас, и его эффекты усиливаются с возрастом, и это может быть серьезным, вплоть до прекращения приема лекарств. Проблемы, связанные с кожей, также усиливаются, когда люди испытывают высокую температуру, которая коррелирует с количеством паразитов в крови. Данные исследований указывают на связь между генетическим составом и действием хлорохина с центральными и периферическими опиатными рецепторами в головном мозге.
- Металлический привкус, неприятный во рту у некоторых людей этого можно избежать, принимая составы с замаскированным вкусом.
- Хлорохиновая ретинопатия, вызванная длительным употреблением хлорохина. Повреждение сетчатки может остаться необратимым.
- Могут произойти необратимые электрокардиографические изменения, вызывающие кардиомиопатию, которая представляет собой гипертрофическое ограничение сердечных мышц и застойную сердечную недостаточность. Электронно-микроскопическое наблюдение биопсии сердца указывает на патогномоничные цитоплазматические тельца включения.
- Может произойти снижение количества эритроцитов (панцитопения), апластическая анемия, при которой костный мозг не может производить эритроциты, что приводит к дефициту, уменьшение количества гранулоцитарных клеток в крови (агранулоцитоз), снижение тромбоцитов, нейтропения (уменьшение нейтрофилов).
- Передозировка является причиной не менее 20% смертей от назначения хлорохина.
Беременность и кормление грудью
При приеме хлорохина в правильных дозах и рекомендуемых нежелательных побочных эффектов не отмечается. Однако некоторое количество хлорохина выделяется с грудным молоком. Препарат, однако, прописан младенцам без каких-либо вредных последствий.
Пожилые люди
О вредных побочных эффектах не сообщается, но рекомендуется контролировать их системные органы, особенно почки, из которых выводится препарат, чтобы избежать накопления токсинов.
Взаимодействия
Хлорохин может взаимодействовать с некоторыми лекарствами, вызывая клинические проблемы, такие как:
- Ампициллин может снизить уровень хлорохина.
- Антациды могут снизить абсорбцию хлорохина.
- Циметидин, который используется для лечения язвы желудка и изжоги, может подавлять метаболизм хлорохина и повышать уровень хлорохина в организме.
- Циклоспорин, иммунодепрессант при болезни Крона, может повышать уровень хлорохина.
- Мефлохин, который используется для лечения и профилактики малярии, может увеличить риск судорог.
Противопоказания к хлорохину
- Хлорохин, являющийся 4-аминогликозидом, не может быть использован для лечения людей с реакциями гиперчувствительности и воспалительными заболеваниями.
- Его следует назначать в низких дозах людям с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.